[약동학 공부] 선형 약물 동태는 무엇인가? (linear kinetics?)

약물동태학을 공부하다 보면, "'선형' 약물 동태를 가정한다"는 표현을 종종 보게 된다. "선형" 약물 동태는 도대체 무슨 뜻인가?

별 내용 아니지만, 처음 약동학을 공부할 때 많이 헷갈렸기 때문에 누군가에게 도움이 되기를 바라면서, 간략하게라도 메모를 적어둔다.

선형 약물 동태라는 것은 요약하자면, 속도상수를 말 그대로 '상수'로 두고서 농도에 비례하게 속도식을 표현할 수 있는 동태를 말한다 (v=k * [Compound]). 어떤 단백질이 관여한다면, 우리가 관심을 가지는 (아마도 therapeutic window 범위 안쪽) '포화' 되지 않는다면 선형 약물 동태를 '가정' 할 수도 있다.

약동학에서 관심을 가지는 '속도'는 흡수, 분포, 대사, 배설 모두에 대한 것이다. 이 모든 과정이 '선형' 약물 동태를 따른다면 '용량 선형성'을 아마도 따를 것이다. 용해도가 좋지 않은 물질이라면 석출이 일어날 수 있는 농도 범위를 만나면 농도 자체가 증가하기 어려울테니 (제형으로 극복하기도 한다) "용량 선형성"은 조금 더 어려운 문제일 수도 있다.

단백질이 관여할 때 "선형 약물 동태를 '가정'" 한다는 것에 대해서 조금 풀어서 설명을 해보자. 우리 몸에서 속도의 비선형성을 만들만한 단백질로 잘 알려진 것은 비특이적 결합 단백질 (예: albumin) 약물 대사 효소 (예: CYP, UGT 등)나 막 수송체 (예: P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 등)가 있고, 고분자 의약품 (예: 항체 의약품)은 약효 성분이 목표로 하는 타겟 단백질 자체가 (target-mediated drug disposition 이라고도 한다) 비선형성을 만들 수도 있다. 고분자 의약품의 경우는 경우가 조금 복잡할 수 있으니 이야기에서 제외하고, 저분자 의약품의 경우에 대해 이야기 해보자.

기질과 단백질의 상호작용을 설명하는 것으로 잘 알려진 수식에는 미카일리스-멘텐 속도식 (Michaelis-Menten kinetics)이 있다. 흔히 아래와 같이 쓴다.

구글에서 "michaelis–menten kinetics formula" 라고 검색하면 보여주는 수식. 보통 v 는 초기속도, Vmax는 최대 속도, [S]는 기질의 농도, Km은 미카일리스 상수 라고 한다. Km은 기질의 농도 [S]와 같은 단위를 가지고, v가 Vmax의 절반을 나타낼 수 있는 기질의 농도와 같은 값을 가진다. Km은 정상상태 가정을 한 상태에서 단백질과 기질의 dissociation constant (Kd) 이다.

 

위 수식을 살펴보면, 많은 의약품의 약효 성분이나 후보 물질은 대사효소나 막 수송체를 경유하여 대사되거나 수송된다. 따라서, 엄밀히는 1차 속도식 (v=k * [S])을 따르지 않을 것이다. 하지만, 만약 기질의 농도 (약효 물질의 농도) 가 미카일리스 멘텐 상수 (Km) 보다 상당히 작다면, 위 수식은 다음과 같이 쓸 수 있다.

Km>>[S] 일 때, 미카일리스 멘텐 식의 근사식. 1차 속도식이 된다.

속도식이 간단해지면서 1차 속도식이 되는 것을 알 수 있다.

체내에서 많은 외래 물질은 알부민과 같은 비특이적 결합을 하는 단백질과 결합된 상태로 존재하는데, 대사나 막 수송체와의 상호작용은 이 비특이적 결합이 되지 않은 물질(unbound fraction)만 하게 된다. 따라서 단순히 혈장 중 약물의 농도가 아닌, 혈장 중 비결합 약물의 농도, 혹은 조직 중 비결합 약물의 농도와 비결합 상태의 미카일리스 멘텐 상수 (Km) 사이의 대소 비교가 되어야 하지만, 개념상은 위와 같다.

비특이적 결합을 하는 알부민과의 상호작용도 위와 같은 미카일리스 멘텐 수식과 닮은 꼴의 수식을 사용해서 묘사하는데, Vmax 대신 Bmax라는 항으로 치환하고, v_0 대신에 결합 분율을 좌변에 두는 식으로 묘사할 수 있다. 많은 경우 알부민과 같은 비특이적 결합 자리가 포화되지 않기 때문에, 비특이적 결합은 여러 용량/농도에서 일정 비율을 유지한다. 그래서 특별히 혈장 중 비결합 분율을 fup라고 부르기도 한다 (단백질과 전혀 결합을 하지 않으면 fup=1, 모두 결합하면 fup=0 이다; 혈장 중 알부민 이외에 α1-acid glycoprotein 도 관여한다). 눈치가 있다면, 일부 약물의 경우, 혹은 일부 약물-약물 상호작용과 같이 특이한 경우에 fup는 상수가 아니라 여러 인자에 영향을 받는 변수가 되기도 한다는 사실을 생각해볼 수 있다.

오늘의 글은 여기까지 입니다.

감사합니다.